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FDA 승인 10년 맞은 자누비아, 제 2형 당뇨병 치료 개선을 위한 MSD의 노력은 현재 진행형
전 세계적으로 4억 1천 5백명이 앓고 있으며, 사망원인 6위 질환인 당뇨병.1, 2 당뇨병 치료는 MSD가 최우선 순위로 꼽는 분야 중 하나이다. MSD는 당뇨병 치료를 위한 조사, 개발, 전략적 협력 등에 노력을 지속해 왔으며, 뚜렷한 성과를 창출해 왔다.
대표적인 성과는 올해 출시 10주년을 맞은 세계 최초 DPP-4 억제제 자누비아(성분명: 시타글립틴)이다.3, 4 자누비아는 1999년 MSD가 착수한 DPP-4 억제제 개발 프로그램의 성공으로 탄생해 2006년 FDA로부터 승인을 받았으며, 현재 전 세계 130여 개국 이상에서 허가되었다.5, 6, 7
DPP-4 억제제는 인크레틴 (GLP-1, GIP) 분해 억제 및 포도당의존 인슐린 분비 등의 작용기전으로 혈당을 강하시키며 단독으로 투여 시 저혈당 발생 및 체중 증가 부작용이 적다. 8 자누비아 또한 이를 바탕으로 단독 투여뿐만 아니라 메트포르민, 설포닐우레아, 치아졸리딘디온 및 인슐린과의 병용 요법에서도 효과가 입증되어 폭 넓게 사용되고 있다. 9
자누비아는 전 세계에서 가장 많이 처방되는 DPP-4 억제제로 2016년 1분기 기준으로 복합제를 포함한 전 세계 DPP-4 억제제 시장에서 65%의 점유율을 기록하고 있다.7 또한10년간 임상 연구에 참여해 자누비아를 복용한 환자 수는 약 2만 명이며, IMS NPA데이터를 기준으로 자누비아 패밀리(자누비아 정, 자누메트 정, 자누메트엑스알 서방정)는 2006년 10월부터 2016년 5월까지 10년 동안 9천 7백만 건 이상 처방된 바 있다.7, 9, 10
2015년 전 세계 1만 4천명 이상의 제 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 기존 투여 받던 혈당강하제에 자누비아 추가 투여 시 위약 추가 투여 대비 심혈관계 안전성을 평가한 TECOS 연구 결과, 자누비아 추가 투여는 위약 추가 투여 대비 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적인 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 불안정 협심증 발생 그리고 심부전으로 인한 입원의 위험을 증가시키지 않는 것으로 나타났다.11, a
또한 한국인 제 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 메트포르민과 자누비아 초기 병용 요법의 24, 52주 시점에서의 기저치 대비 혈당강하 효과 평가와 더불어 두 병용약물에 대한 반응성을 예측하는데 필요한 인자를 조사한 COSMETIC 연구, 초기요법으로 메트포르민과 자누비아를 병용 투여한 군에서 4년 간 약물에 대한 반응도를 평가한 COSMIC 연구 등을 통해 한국인 제 2형 당뇨병 환자 치료 시 자누비아의 치료 효과와 안전성 데이터 등이 제시됐다.7, 8, b, c
자누비아의 FDA 승인 후 10년 동안 MSD는 제2형 당뇨병 치료를 위해 자누비아 패밀리의 치료 효과와 안전성을 평가하기 위한 다양한 시도들을 전개해 왔고, 현재도 진행 중이다. 일례로 올해 5월 한국인 제 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 초기 요법으로써 글리메피리드 단독 투여 대비 시타글립틴과 메트포르민 고정 용량 복합제의 혈당 조절 효과와 안전성을 30주간 추적 비교한 결과가 발표된 바 있다.14, d
한국 MSD 마케팅부 박도희 본부장은 “MSD는 당뇨병 치료 분야에 있어 지금까지의 성과에만 안주하지 않고 포괄적인 치료 솔루션을 제공하는 것을 목표로 지속적으로 노력하고 있다”며, “FDA 승인 10주년을 맞은 자누비아에 대해서도 환자와 의료진이 제 2형 당뇨병을 효과적으로 관리하는데 도움이 될 수 있도록 필요한 노력과 투자를 이어갈 것이다”고 말했다.
한편, MSD는 당뇨병 치료 발전에 기여할 수 있는 치료제의 도입과 파이프라인 확충에도 주력하고 있으며, 현재 삼성바이오에피스, 화이자와의 파트너십을 통해 인슐린 제제의 바이오시밀러 제품인 MK-1293, SGLT-2 억제제 얼투글리플로진 제품 개발을 진행 중이다.
DPP-4=dipeptidyl peptidase-4
GLP-1=glucagon-like peptide-1
GIP=gastric inhibitory polypeptide
SGLT-2=sodium-dependent glucose transporter 2
- TECOS 연구: 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 형태로 설계된 사건 기반 연구. 50세 이상으로 제 2형 당뇨병과 함께 관상 동맥, 뇌 혈관, 말초 동맥 등 심혈관계 질환을 확진 받은 환자들로 이 중 당화혈색소 수치(HbA1c)의 기저 값이 6.5 ~ 8.0%에 해당되며, metformin, 피오글리타존 또는 설폰요소제 단독 요법 또는 2제 병용 요법, 인슐린 제재 단일 요법 또는 metformin과의 병용 요법의 약물 투여량이 최소 3개월 이상 안정적인 상태를 유지한 환자들을 대상으로 진행. 14,671 명이 처리 의향 분석(Intention-to-treat(ITT) 분석) 대상 군에 포함, sitagliptin 투여 군(n=7,332), 위약 투여 군(n=7,339)으로 분류해 각각 표준 치료 요법에 sitagliptin 1일 100mg(사구체여과율 30 mL/min/1.73 m2 이상, 50 mL/min/1.73 m2 미만인 경우 1일 50mg 투여)과 위약을 각각 투여 후 중앙 값은 2.9년 최대 5.7 동안 추적 조사. 1차 복합 평가 변수: 심혈관계 관련 사망, 비치명적인 심근경색, 비치명적인 뇌졸중, 불안정 협심증으로 인한 입원 중 첫 번째 사건 발생. 2차 평가 변수: 치명적 및 비치명적 심근경색, 치명적 및 비치명적 뇌졸중, 모든 원인으로 인한 사망, 심부전으로 인한 입원 발생. 자누비아 투여와 위약 투여의 계획서 순응 분석(PP 분석, Per Protocol analysis) 대상자 군에서의 심혈관계 안전성 복합 평가 변수의 위험 발생 비율의 상한선이 95% 신뢰 구간에서 1.3을 넘지 않고, 처리의향 분석(Intention-to-treat(ITT) 분석) 대상자 집단 내에서도 이를 뒷받침하는 결과가 도출되는지의 여부를 기준으로 비열등성 입증.xi
- COSMETIC 연구: 단일그룹, 중재 연구. 연구방법: 당뇨병 약제를 복용하지 않는 제2형 당뇨병 환자 150명을 대상으로 52주간 sitagliptin 100mg 하루 한 번, metformin 500mg을 하루 두 번 투여한 환자군에서 DPP-4i인 sitagliptin과 metformin의 병합요법의 치료효과를 예측할 수 있는 인자를 조사. 1차 평가변수: 24, 52주 후 baseline 대비 HbA1c 변화. xii
- COSMIC 연구: 후향적 코호트 연구. 대상: 2009-2010년 sitagliptin+metformin 초기 병용요법을 처방받은 제2형 당뇨병 환자(n=1,178, HbA1c ≥7.5% 또는 58 mmol/mol). 포함 기준에 해당하는 환자 890명을 4년간 3-6개월마다 추적관찰. Baseline HOMA-IR, HOMA-β 검사 시행. 일차 효능 평가변수: baseline 대비 48개월 후 HbA1c 변화. 반응률 평가를 위해 매년 치료 마지막 시점에 HbA1c 검사 시행.xiii
- 무작위 배정•다기관 진행•이중맹검 방식. 대상: 최소 12주 동안 경구형 혈당강하제 복용 이력이 없고 HbA1c 수치가 7.0%(53mmol/mol)~9.5%(80mmol/mol)인 환자 혹은 경구용 혈당강하제를 복용 중이면서 당화혈색소(HbA1c) 수치가 6.5%(48mmol/mol) ~9.0%(70mmol/mol)인 제 2형 당뇨병 환자 292명. sitagliptin+metformin 고정 용량 복합제 1일 2회 투여군(n=147)과 글리메피리드 1일 1회 투여군(n=145)으로 임의 배정해 진행. 1차 평가변수: 30주 후 baseline 대비 HbA1c 변화. 2차 평가변수: 30주 후 HbA1c <7.0%(53mmol/mol) 도달 환자의 비율 및 baseline 대비 공복 혈당 변화량.xiv
[ 자누비아®의 주요 안전성 정보 ]
1.[효능•효과]
이 약은 제 2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다. 1) 이 약은 단독요법으로 투여한다. 2) 이전 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없으며 단독요법으로 충분한 혈당조절이 어려운 경우 메트포르민과 병용투여한다.3) 설포닐우레아 또는 메트포르민 또는 치아졸리딘디온 또는 인슐린 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 이 약을 병용투여한다. 4) 설포닐우레아 및 메트포르민 병용요법, 또는 치아졸리딘디온 및 메트포르민 병용요법, 또는 인슐린 및 메트포르민 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우, 이 약을 병용투여한다.
2.[용법•용량]
항 당뇨요법에 있어서 이 약의 용량은 각 성분의 1일 최대권장용량인 시타글립틴 100mg과 메트포르민 2000mg을 넘지 않는 범위에서 각 환자의 현재 치료요법, 유효성, 내약성을 고려하여 결정한다. 이 약은 단독요법 또는 병용요법 시 1일 1회 100mg을 투여하며 식사와 관계없이 복용할 수 있다.
3.[사용상의 주의사항]
◎ 경고
과민반응: 시판 후 시타글립틴을 투여한 환자에서 중증의 과민반응이 보고되었으며, 이 반응은 아나필락시스, 혈관부종 및 스티븐슨-존슨증후군을 포함한 박리성피부질환을 포함한다. 이것은 불특정 다수의 인구집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에, 발생 빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 이 반응의 시작은 약물 치료 개시 후 첫 3개월 이내에 발생하였으며, 첫 용량 이후에 보고된 것도 있다. 만약 과민반응이 의심되는 경우, 이 약을 중단하고 발생의 다른 잠재적인 이유를 평가하고 다른 당뇨 치료요법을 실시한다.
췌장염: 시판 후 시타글립틴을 투여한 환자에서 치명적/비치명적 출혈성 또는 괴사성췌장염을 포함하는 급성 췌장염이 보고되었다. 이 약 투여 시작 후 췌장염 증상이 나타나는지 주의깊게 관찰하여야 한다. 만약 췌장염이 의심될 경우, 이 약 및 다른 의심가능성이 있는 약물의 투여를 중단해야 한다.
◎ 금기
1) 제1형 당뇨병 또는 당뇨병성 케톤산증 환자 2) 이 약이나 이 약의 성분에 대하여 아나필락시스 또는 혈관부종과 같은 과민성이 알려진 환자
◎ 이상반응
임상시험: 자누비아의 임상시험에서 이 약을 단독요법 또는 병용요법(메트포르민, 또는 피오글리타존, 또는 로시글리타존 및 메트포르민)으로 투여한 경우 이상반응 및 저혈당 발생 빈도는 위약에서 보고된 것과 전반적으로 유사하였다. 이상반응에 의해 치료를 중단한 경우도 위약군과 유사하였다.
시판 후 이상반응: 다음은 시타글립틴의 시판 후 메트포르민 병용여부와 관계 없이, 그리고 다른 혈당강하제와의 병용투여 여부와 관계 없이 추가로 확인된 이상반응이다. 이 이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 아나필락시스, 혈관부종, 발진, 두드러기, 피부혈관염 및 스티븐슨-존슨 증후군을 포함한 박리성피부질환을 포함하는 과민반응; 간효소치 상승; 치명적/비치명적 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함하는 급성 췌장염; 급성신부전(때로 투석을 요함)을 포함한 신기능 악화; 상기도 감염; 비인두염; 변비; 구토; 두통; 중증 및 장애를 동반하는 관절통; 근육통; 사지통; 등통증; 간질성 폐질환; 소양증이다.
◎ 상호작용
약물상호작용 연구에서 시타글립틴은 메트포르민, 로지글리타존, 글리벤클라미드, 심바스타틴, 와파린 및 경구피임제의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 제2형당뇨병환자에서 1일 2회 복용하는 메트포르민과 사이클로스포린, 디곡신의 병용투여는 이 약의 약동학을 유의하게 변화시키지 않는다.
◎ 신중투여
신장애 환자: 이 약은 신장으로 배설된다. 정상 신기능을 가진 환자에서와 유사한 혈중농도에 도달하기 위해서 혈액투석 또는 복막투석을 요하는 중증도•중증 및 말기신장애(ESRD)환자에서는 저용량이 권장된다.
◎ 일반적 주의사항
저혈당을 일으키는 것으로 알려진 약과의 병용투여: 다른 혈당저하제와의 병용투여가 전형적으로 그렇듯이, 이 약과 인슐린 또는 설포닐우레아를 병용 투여 시 저혈당이 관찰되었다. 설포닐우레아 또는 인슐린에 의한 저혈당의 위험을 감소시키기 위해 설포닐우레아 또는 인슐린의 감량을 고려할 수 있다.
중증 및 장애를 동반하는 관절통: DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 중증 및 장애를 동반하는 관절통이 보고되었다. 약물 투여 이후 증상의 발생시기는 1일 후부터 수년 후까지 다양하였다. 약물 투여 중지 시에 증상은 완화되었다. 일부 환자에서는 동일한 약 또는 다른 DPP-4 저해제를 다시 복용 시에 증상의 재발이 나타났다. 중증관절통의 원인으로 DPP-4 저해제를 고려하여 적절한 경우 투여를 중지한다.
◎ 임부에 대한 투여
임부를 대상으로 한 대조시험 결과는 없으므로 임부에서의 사용은 권장되지 않는다.
◎ 수유부에 대한 투여
시타글립틴은 랫드에서 유즙으로 분비되는 것으로 보고되었으므로 수유부에는 투여하지 않는다.
◎ 소아에 대한 투여
18세 미만의 소아 및 청소년에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
◎ 고령자에 대한 투여
시타글립틴은 대체로 신장으로 배설되는 것으로 알려져 있다. 고령자는 신장기능이 감소되기 쉬우므로 고령자에서의 용량 선정 시 주의해야 하며, 이 약 투여 전 및 투여 후 주기적으로 신장기능을 평가하는 것이 권장된다.
[ 자누메트®의 주요 안전성 정보 ]
1.[효능•효과]
이 약은 제 2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다. 1) 이전 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없으며 단독요법으로 충분한 혈당조절이 어려울 경우 2) 메트포르민 또는 시타글립틴 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없거나 시타글립틴과 메트포르민 병용요법을 대체하는 경우 3) 메트포르민 및 설포닐우레아의 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 설포닐우레아와 이 약을 병용투여한다. 4) 메트포르민 및 치아졸리딘디온과 이 약을 병용투여한다. 5) 인슐린과 메트포르민의 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 인슐린과 이 약을 병용투여한다.
2.[용법•용량]
항 당뇨요법에 있어서 이 약의 용량은 각 성분의 1일 최대권장용량인 시타글립틴 100 mg과 메트포르민 2000 mg을 넘지 않는 범위에서 각 환자의 현재 치료요법, 유효성, 내약성을 고려하여 결정한다. 이 약은 일반적으로 음식과 함께 1일 2회 복용하며, 메트포르민으로 인한 위장관계 이상반응을 줄이기 위해서는 점진적으로 용량을 증량한다. 이 약의 초기 용량은 환자의 현재 치료요법에 따라 정한다.
3.[사용상의 주의사항]
◎ 경고
시타글립틴
과민반응: 시판 후 시타글립틴을 투여한 환자에서 중증의 과민반응이 보고되었으며, 이 반응은 아나필락시스, 혈관부종 및 스티븐슨-존슨증후군을 포함한 박리성피부질환을 포함한다. 이것은 불특정 다수의 인구집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에, 발생 빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 이 반응의 시작은 약물 치료 개시 후 첫 3개월 이내에 발생하였으며, 첫 용량 이후에 보고된 것도 있다. 만약 과민반응이 의심되는 경우, 이 약을 중단하고 발생의 다른 잠재적인 이유를 평가하고 다른 당뇨 치료요법을 실시한다.
췌장염: 시판 후 시타글립틴을 투여한 환자에서 치명적/비치명적 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함하는 급성 췌장염이 보고되었다. 이 약 투여 시작 후 췌장염 증상이 나타나는지 주의깊게 관찰하여야 한다. 만약 췌장염이 의심될 경우, 이 약 및 다른 의심 가능성이 있는 약물의 투여를 중단해야 한다.
메트포르민염산염
심한 유산산증 또는 저혈당을 일으킬 수 있다.
◎ 금기
1)심혈관계 허탈(쇽), 급성심근경색과 패혈증과 같은 상태로부터 야기될 수 있는 신장질환이나 신장애(혈청크레아티닌치가 남자는 1.5 mg/dL 이상, 여자는 1.4 mg/dL 이상인, 또는 크레아티닌 청소율이 비정상인) 환자 2) 약물치료가 필요한 울혈성 심부전 환자 3) 방사선 요오드 조영물질을 정맥 내 투여하는 검사(예 : 정맥요로조영술, 정맥담관조영술, 혈관조영술, 조영제를 사용한 컴퓨터단층촬영술 등)를 받는 환자(급성신부전을 일으킬 수 있고, 이 약을 투여 받는 환자에서는 유산산증과 관련이 있다. 따라서 이러한 검사가 계획된 환자에서는 이 약을 적어도 투여 48시간 전에 중지해야 하고, 48시간 이후에 신기능을 재평가하고 정상으로 판명된 이후에만 치료를 재개한다.) 4) 이 약의 성분에 대하여 아나필락시스 또는 혈관부종과 같은 과민성이 알려진 환자 5) 제 1형 당뇨병, 혼수를 수반하거나 그렇지 않은 당뇨병케톤산증을 포함하는 급성 또는 만성 대사성산증 환자 및 케톤산증의 병력이 있는 환자[제 1형 당뇨병과 당뇨병케톤산증은 인슐린으로 치료한다.] 6) 중증감염증 또는 중증 외상성 전신장애 환자에서는 이 약의 치료는 일시적으로 중지되어야 하고 환자의 경구적 섭취가 회복되고 신기능이 정상으로 판명될 때 치료를 다시 시작해야 한다. 수술 과정의 경우에(음식과 수액의 섭취에 제한이 없는 가벼운 수술은 제외) 이 약은 수술 48시간 전에 일시적으로 중지되어야 하고, 최소 48시간이 지난 후 신기능이 정상이라고 판명된 후에 치료를 다시 시작해야 한다. 7) 영양불량상태, 기아상태, 쇠약상태, 뇌하수체기능부전 또는 부신기능부전 환자 8) 간 기능장애(손상된 간 기능은 유산산증의 몇몇 경우와 관련이 있기 때문에, 일반적으로 임상적 또는 실험실적으로 간 질환의 증거가 있는 환자에게는 이 약의 투여를 피해야 한다.), 폐경색, 중증의 폐기능장애 환자 및 기타 저산소혈증을 수반하기 쉬운 상태, 과도한 알코올 섭취자, 탈수증, 설사, 구토 등의 위장장애 환자 9) 임부, 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부
◎ 이상반응
임상시험: 자누메트의 위약대조 임상시험에서 메트포르민을 단독투여하는 제2형 당뇨병환자에서 시타글립틴 100 mg을 추가 시 내약성이 우수하였다. 시타글립틴과 메트포르민을 병용투여한 환자에서 보고된 이상반응 발생률은 위약과 메트포르민을 병용투여한 환자에서 보고된 것과 유사하였다.
시판 후 이상반응: 다음은 시타글립틴의 시판 후 메트포르민 병용여부와 관계 없이, 그리고 다른 혈당강하제와의 병용투여 여부와 관계 없이 추가로 확인된 이상반응이다. 이 이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 아나필락시스, 혈관부종, 발진, 두드러기, 피부혈관염 및 스티븐슨-존슨 증후군을 포함한 박리성피부질환을 포함하는 과민반응; 간효소치 상승; 치명적/비치명적 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함하는 급성 췌장염; 급성신부전(때로 투석을 요함)을 포함한 신기능 악화; 상기도 감염; 비인두염; 변비; 구토; 두통; 중증 및 장애를 동반하는 관절통; 근육통; 사지통; 등통증; 간질성 폐질환; 소양증 이다.
◎ 상호작용
제2형 당뇨병 환자에서 시타글립틴 50 mg과 메트포르민 1000 mg을 병용하여 1일 2회 반복투여 시 두 약제 모두 유의한 약동학적 변화를 일으키지 않았다. 이 약의 약동학적 약물상호작용에 대한 연구는 실시되지 않았으나 시타글립틴과 메트포르민 각각에 대한 연구가 실시되었다.
◎ 신중투여
1) 불규칙한 식사, 식사 섭취량 부족 2) 격렬한 근육운동 3) 상호작용이 있는 약물을 투여하는 환자
◎ 일반적 주의사항
유산산증: 유산산증은 드물기는 하나 심각하며, 메트포르민의 치료중 메트포르민이 축적되어 나타나는 대사성 합병증이다. 발생한 경우에 있어서는 50%가 치명적이다. 유산산증은 조직의 유의한 관류저하와 저산소증이 있을 때, 당뇨병을 포함하는 병리생리학적 상태와 결부되어 나타날 수 있다. 메트포르민이 유산산증의 원인이라고 여겨지는 경우, 메트포르민의 혈중농도는 일반적으로 5 ㎍/mL을 초과하는 것으로 나타난다.
간장애 환자: 간장애는 유산산증의 몇몇 경우와 관련이 있기 때문에, 일반적으로 이 약은 임상적 혹은 실험실적으로 간질환의 증거가 있는 환자에게는 피해야 한다.
신기능 모니터링: 메트포르민과 시타글립틴은 대부분 신장으로 배설된다고 알려져 있고 메트포르민의 축적과 유산산증의 위험은 신기능의 장애 정도에 따라 증가된다. 따라서 연령에 따른 정상상한치 이상의 혈청크레아티닌치를 갖는 환자는 이 약을 투여하면 안된다.
비타민 B12치: 29주 동안 지속된 임상시험에서 메트포르민을 투여 받은 환자의 약 7%에서, 임상적 증후 없이, 시험 전에 정상 혈청 비타민 B12수치가 정상이하로 감소하는 것으로 관찰되었다. 메트포르민의 투여 중지나 비타민 B12를 보충함으로써 빠르게 회복된다. 이 약을 투여 받은 환자는 매년 혈액학적 수치들을 검사해야 하며, 명백한 비정상치는 적절히 평가되고 관리되어야 한다.
알코올 섭취: 알코올은 젖산 대사에 대해 이 약이 미치는 영향을 증대시킨다고 알려져 있다. 따라서 이 약을 투여하는 동안 급성 또는 만성적인 알코올의 과량섭취는 피해야 한다.
수술: 수술과정동안은 이 약 투여를 일시적으로 중지해야 하고(음식과 수액의 섭취에 제한이 없는 가벼운 과정은 제외) 환자의 경구적 섭취가 회복되고 신기능이 정상으로 평가된 후 다시 투여한다.
조절되던 제2형 당뇨환자의 변화: 전에 이 약으로 제 2형 당뇨병이 잘 조절되었던 환자에서 실험실적 비정상 소견이나 임상적 질환 (특히, 모호하며 잘 정의되지 않는 질환)이 발현되면, 즉시 케토산증이나 유산산증의 발현에 대해 평가해야한다.
저혈당: 시타글립틴 임상시험에서 시타글립틴을 단독투여하거나 저혈당을 유발하지 않는 것으로 알려진 약물(메트포르민 또는 치아졸리딘디온)과 병용투여 시 저혈당의 발생빈도는 위약에서 보고된 것과 유사했다. 다른 혈당저하제와의 병용투여가 전형적으로 그렇듯이, 시타글립틴과 인슐린 또는 설포닐우레아를 병용 투여 시 저혈당이 관찰되었다. 설포닐우레아 또는 인슐린에 의한 저혈당 발생의 위험을 감소시키기 위해 설포닐우레아 또는 인슐린의 감량을 고려할 수 있다. 메트포르민염산염 임상시험에서 저혈당은 일반적인 사용 환경 하에서 메트포르민을 단독 투여한 환자에서는 나타나지 않으나, 열량 섭취가 불충분한 경우, 격렬한 운동이 열량 섭취로 보충되지 못한 경우나 다른 혈당강하제(설폰요소, 인슐린 등) 또는 알코올을 병용 투여하는 경우에 발생한다.
신기능이나 메트포르민 대사 또는 배설에 영향을 끼칠 수 있는 약물과의 병용투여: 신기능에 영향을 끼칠 수 있거나 유의한 혈액 동태학적 변화를 야기시키거나 신세관배출로서 배설되는 양이온 약물과 같이 메트포르민의 대사 또는 배설을 저해할 수 있는 약물과의 병용투여는 주의해서 사용해야 한다.
저산소증 상태: 어떤 원인에 의한 심혈관계 허탈(쇽), 급성 울혈성심부전, 급성 심근경색과 저산소증으로 특징지을 수 있는 다른 조건은 유산산증과 연관되어 있으며 신전 질소혈증을 일으킬 수 있다. 이 약의 치료를 받는 환자에서 이러한 일이 일어난다면, 이 약의 투여를 즉시 중지해야 한다.
특정 직업의 환자: 이 약의 성분 중 메트포르민으로 인해 드물게 심한 유산산증, 중증의 지연성 저혈당을 일으킬수 있으므로 고소작업, 자동차 운전 등에 종사하고 있는 환자에 투여할 경우에는 주의한다. 또한, 유산산증 및 저혈당에 대한 주의에 대하여 환자 및 그 가족에게 충분하고 철저하게 주의시킨다.
환자들에게 이 약과 다른 치료방법의 잠재적 유익성과 위험성에 대해 알려야 한다. 또한, 식사요법의 지속, 규칙적인 운동 계획, 정기적인 혈당검사, 당화 혈색소, 신기능과 혈액학적 수치에 대한 검사의 중요성에 대해 알려야 한다.
초기와 정기적인 혈액학적 수치(예를 들어 헤모글로빈/헤마토크릿, 적혈구지수)와 신기능(혈청 크레아티닌)의 모니터링은 최소 1년을 기준으로 행해져야 한다. 메트포르민으로 치료 중 거대적혈모구성 빈혈이 드물게 관찰되며, 의심 된다면 비타민 B12 결핍 가능성을 확인해야 한다.
저혈당을 일으키는 것으로 알려진 약과의 병용투여: 다른 혈당저하제와의 병용투여가 전형적으로 그렇듯이. 시타글립틴과 인슐린 또는 설포닐우레아를 병용 투여 시 저혈당이 관찰되었다. 그러므로 인슐린분비촉진제(예. 설포닐우레아, 메글리티니드)에 의한 저혈당의 위험을 감소시키기 위해 인슐린분비촉진제의 감량을 고려할 수 있다. 보통의 투여 상황에서 저혈당은 메트포르민을 단독으로 투여하는 환자에서는 발생하지 않으나 열량섭취가 불충분할 때, 격렬한 운동 후 열량보충이 되지 않을 때 또는 다른 혈당저하제(설포닐우레아, 인슐린)나 알코올(에탄올)을 병용투여시 발생할 수 있다.
중증 및 장애를 동반하는 관절통: DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판후 조사에서 중증 및 장애를 동반하는 관절통이 보고되었다.
대혈관질환 합병증에 대한 결과: 이 약 또는 다른 경구혈당강하제가 대혈관질환 합병증 위험을 감소시키는 것을 확증하는 임상시험은 없다.
◎ 임부에 대한 투여
임부를 대상으로 한 대조시험 결과는 없으므로 임부에서의 사용은 권장되지 않는다.
◎ 수유부에 대한 투여
시타글립틴은 랫드에서 유즙으로 분비되는 것으로 보고되었으므로 수유부에는 투여하지 않는다.
◎ 소아에 대한 투여
18세 미만의 소아 및 청소년에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
◎ 고령자에 대한 투여
시타글립틴과 메트포르민은 대체로 신장으로 배설되는 것으로 알려져 있다. 고령자는 신장기능이 감소되기 쉬우므로 고령자에서의 용량 선정 시 주의해야 하며, 이 약 투여 전 및 투여 후 주기적으로 신장기능을 평가하는 것이 권장된다.
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