Statin 관련 수많은 landmark 연구들에 의하면, LDL-cholesterol을 낮출수록 cardiovascular events는 감소한다고 알려져 있다. 그러나 statin을 최대용량으로 증량하거나, statin에 다른 종류의 lipid-lowering agent를 추가하여도 LDL-cholesterol이 충분히 감소하지 않는 환자들이 있음이 알려져 왔다. 최근 이런 환자들에게 PCSK9 inhibitor를 투여하면 LDL-cholesterol도 추가적으로 감소시킬 수 있으며, 그에 따른 임상적 효과도 있다는 연구들이 발표가 되어 현재 치료 가이드라인에서도 PCSK9 inhibitor의 치료를 권장하고 있고 중요성이 강조되고 있다. 이에 PCSK9 inhibitor의 대표적 임상연구 결과와 2019년에 발표된 PCSK9 inhibitor관련 논문을 소개하고자 한다.

FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk)

FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk)는 evolocumab이 cardiovascular events를 예방할 수 있는지 무작위배정, 이중맹검, 위약군 대조로 시행한 연구이다. Statin을 복용하고 있는 심혈관계 고위험군 환자 27,564명을 대상으로 하였고, 위약 대비 LDL-cholesterol감소 뿐만 아니라, cardiovascular events (composite of cardiovascular death, MI, stroke, hospitalization for unstable angina or coronary revascularization) 발생도 낮추는 효과가 있음을 보여주었다. 2018년 12월에는 FOURIER 연구의 아시아인 하위분석 결과가 중국 상하이에서 열린 미국심장학회(American College of Cardiology, ACC) 아시아 컨퍼런스에서 발표됐다. 이 FOURIER 아시아인 하위분석결과는 FOUIRER 연구에 참여한 환자 27,564명 중 아시아인 2,723명의 evolocumab 치료 효과 및 안전성을 다른 비-아시아인과 비교 분석한 결과다. 연구 결과, evolocumab 치료를 받은 아시아인들의 LDL-cholesterol 감소 정도는 비-아시아인과 비슷한 정도로 나타났고, cardiovascular events (composite of cardiovascular death, MI, stroke, hospitalization for unstable angina or coronary revascularization)에 대한 상대위험감소(Relative Risk Reduction, RRR)은 아시아인에서 0.79, 비-아시아인에서 0.86으로 나타나 그 효과가 입증되었다. 중대한 이상사례 발생률이나 이상사례로 인한 시험약 투여 중단 또한 아시아인과 비-아시아인에서 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. 또한 다양한 하위 그룹에서도 추가 분석이 진행되었고, 그 결과는 표 1과 같다. 공통된 결과는 original FOURIER 연구와 비슷한 추이를 보였고, evolocumab이 cardiovascular events를 예방할 수 있음을 보여주었다.

ODYSSEY Outcomes (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an ACS During Treatment With Alirocumab)

이연구는 12개월 이내 acute coronary syndrome을 앓은 환자 중 고용량의 statin을 사용함에도 불구하고 LDL-cholesterol이 <70mg/dL에 도달하지 못한 환자를 대상으로 대조군 대비 alirocumab의 임상적 효과를 알아보고자 한 연구이다. 연구의 일차 종말점은 composite of death from coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction, fatal or nonfatal ischemic stroke, or unstable angina requiring hospitalization으로 정하였다. 일차 종말점은 alirocumab 투여군에서 대조군 대비 22% 감소 효과 (9.5 % vs. 11.1%, hazard ratio, 0.85; 95% CI, 0.78 to 0.93; P<0.001)를 보여주었고, 이런 심혈관계 사건 예방 효과는 초기 LDL-cholesterol이 100mg/dL이상인 환자에서 더 우수함을 보여주었으며, 부작용은 두 그룹 사이에 차이가 없었다.

표 1. Benefit of Evolocumab Regarding the Key Secondary End Point (composite of cardiovascular death, Myocardial infarction, or stroke) in Various Subgroups (Modified from Circ Res. 2019;124:364-385.)

Drawback and future

PCSK9 inhibitors는 현재 국내를 비롯한 주요 해외 학회 개정 진료지침에 새롭게 이름을 올릴 정도로 실효성 및 안정성면에 대해서 큰 이견이 없지만, 가장 큰 걸림돌은 높은 가격대로 인해 환자 접근성이 떨어진다는데 있다. Alirocumab 경우 미국 등 일부 지역에서 절반 수준의 가격 인하를 발표하였지만 미국 하버드대학 BIDMC(Beth Israel Deaconess Medical Center) 심장내과 Dhruv Kazi 교수팀은, 해당 임상의 비용효과를 따져본 결과 비용인하에도 불구 여전히 가격대가 높다고 지적했고, 2018년 11월 발표된 미국 가이드라인에서도 여전히 비용대비 효과면에서 아직은 해결해야할 부분이라고 지적을 하고 있다. PCSK9 inhibitors는 PCSK9에대한 monoclonal antibody로 작용하여 circulating PCSK9 level을 감소시키는 기전을 가지고 있는 약제인데 반해, 최근에는 간에서 PCSK9의 생성을 억제하는 기전을 가지는 small interfering RNA (siRNA) molecules인 inclisiran이 개발되어, circulating PCSK9 level과 LDL-cholesterol을 충분히 감소시킴이 확인되었다. 현재 이약제의 임상결과를 보기위한 연구가 2018년 시작되었고, 2024년쯤 결과가 나올 것으로 기대가 되고 있다. 또한 PCSK9을 억제하기위한 방법으로, 다른 종류의 antibody, vaccine, gene editing을 이용한 약제들이 개발 연구 중에 있다. 또한 statin의 pleotropic effect에 대한 연구가 많이 진행되어 왔듯이, 이에 관한 PCSK9 inhibitor의 연구들이 필요할 것으로 생각된다.

References

Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; FOURIER Steering Committee and Investigators.Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017; 376:1713-1722.

Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Jukema JW, Lecorps G, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Quintero K, Roe MT, Sasiela WJ, Tamby JF, Tricoci P, White HD, Zeiher AM; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018; 379:2097-2107.

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