관상동맥의 폐색에 의해 일어나는 심근경색은 심근 허혈을 가져와 조직에 손상을 입히는 질병으로 우리나라를 비롯한 전세계적으로 가장 중요한 사망원인 중 하나이다. 이러한 심근경색에 대한 치료전략으로 많은 연구가 진행되어 왔음에도 불구하고, 손상된 심장에 대한 근본적인 치료가 불가능하였다. 이에 대한 대안으로써 줄기세포를 이용한 심근재생 치료 연구가 나날이 증대되고 있는 실정이다. 최근까지 ESCs (Embryonic stem cells), MSCs (Mesenchymal stem cells) 및 BM-MSCs (Bone marrow-MSCs)와 같은 많은 종류의 줄기세포가 in vitro와 in vivo 심근재생 연구에 사용되어 왔다. 급성심근경색 백서 모델에서 줄기세포를 이용한 심장기능의 증진을 확인하였지만, 이식 줄기세포의 기형종 (teratoma) 형성, 윤리적 문제 및 낮은 생착률 등의 문제가 지속적으로 제기되고 있다. 이에 본 글에서는 지방줄기세포를 이용한 손상된 심장 회복을 위한 치료전략을 기초연구의 측면에서 살펴보고자 한다.

세포치료제로서의 지방줄기세포
최근, 줄기세포 이식을 통한 세포치료는 전/임상시험에서 안정성을 보여주었으며 손상된 장기에 대한 가장 가능성 있는 치료법으로 대두되고 있다. 세포치료제로서의 지방줄기세포는 2002년 Zuk et al. 에 의해 MSCs로의 가능성이 보고되었는데, 이는 주로 장기 및 혈관주위에 존재하며 혈관발생에 필요한 신호전달과 손상에 대한 회복에 기여한다. 먼저 지방줄기세포는 타 줄기세포에 비해 획득이 수월하며, 많은 지방줄기세포의 획득은 추가적인 배양 없이도 임상에 적용 가능한 장점을 지니고 있다. 지방줄기세포는 CD76, CD90, CD105와 같은 기질 표면마커를 발현하며, CD11a, CD14, CD19, CD45, MHC class II와 같은 조혈세포마커는 발현하지 않는데, 이러한 특성은 일반적으로 MSCs와 유사하다. 특히, 지방줄기세포의 CD34 마커는 갓 분리한 상태에서 발현하며, 계대가 지날수록 CD34의 발현은 점차 줄어들지만 완전히 발현이 없어지지 않는 특징을 지니고 있다. BM-MSCs와 비교하였을 때, 지방줄기세포는 오랜 기간의 배양에서도 세포의 형태학적 변화가 미미하며, 낮은 노화율, 높은 증식률과 함께 다양한 세포계통으로의 분화가 가능하다. 많은 연구진들은 골세포, 연골세포, 지방세포 및 신경세포의 분화와 더불어 5-azacytidine과 ascorbic acid 등의 처리를 통한 심근세포로의 분화를 증명하였다. 또한, 지방줄기세포는 신생혈관 성장인자 (VEGF, HGF, FGF-2, bNGF, angiogenin, angiopoietin-1 및 IGF-1/2)를 비롯한 세포기질 인자 (Collagen I/IV, Laminin-α1/α4, Fibronectin, 및 Vitronectin)의 분비가 잘 알려져 있다. 이러한 인자들의 분비는 in vivo 동물모델에서 혈관신생 효과를 기대할 수 있는 줄기세포 기반 세포치료제의 잠재적 가능성을 나타낸다.

지방줄기세포와 심근경색
지방줄기세포를 이용한 심근경색 모델로의 전임상 연구는 2006년, Yamada et al. 에 의해 처음으로 시도된 이후 많은 연구자들에 의해 연구되었다. 심근경색 후, 지방줄기세포의 심근 내로의 주입은 심장기능을 보호하며 신생혈관의 증가를 보고하고 있다. 많은 보고에서 지방줄기세포의 이식은 약 7.4%의 좌심실 박출률 (LVEF, [left ventricle ejection fraction]) 향상과 심근관류 개선을 보고하였다. 또한, 경색주변으로의 섬유화 감소, 심근세포의 사멸 및 염증세포의 감소, 혈관신생의 증가를 증명하였다. 허혈 및 경색조직으로의 지방줄기세포 이식에 대한 영향을 설명하는데 있어 여러 가설들이 제기되고 있다. 지방줄기세포의 이식으로 인한 파라크라인 영향은(paracrine effects) 혈관신생 및 항염증인자 (IL-6, IL-8, IL-11, IL-17, MCP-1 및 MCP-2), 가동화 (mobilizing) 인자 (GM-CSF, M-CSF 및 SDF-1)를 분비함으로써 수여세포의 재생에 필요한 보호환경을 제공한다 (그림 1). 또한, 혈관내피세포의 네트워크를 안정화하여, 혈관형성에 중요한 역할을 한다. 반면에 지방줄기세포 이식에 있어 여러 가지 고려해야 할 요소가 있다. (1) 심근경색이 진행되면 심각한 급성 염증반응을 수반하게 되는데, 경색부위의 열악한 환경으로의 주입은 지방줄기세포 생존에 부정적인 결과를 나타낼 수 있다. 따라서, 지방줄기세포의 주입시기는 심근경색의 회복 경과를 좌우할 수 있다. (2) 지방줄기세포의 주입방법은 심근경색 세포치료에 있어 중요한 역할을 하는데 대표적으로 IM (intramyocardial), IV (intravenous) 및 IC (intracoronary) 주입이 있다. IM과 IC를 통한 주입의 경우, 손상부위로 직접 주입을 할 수 있는 장점이 있으나 침습적이라는 단점이 있다. 반면에 IV를 이용한 주입은 비침습적이나, 폐순환 일차통과효과 (pulmonary first-pass effect)로 인하여 경색부위까지 도달하는 지방줄기세포의 수가 적다는 한계점을 지닌다. (3) 경색부위로 지방줄기세포 이식 후, 수일 내에 대부분의 이식된 지방줄기세포가 소실되어 낮은 생착률을 보이고 있다. 이에 지방줄기세포의 반복주사 및 지방줄기세포 시트를(sheet) 제작하여 이식 (2005, Okano et al.) 생착률을 높이기 위한 다양한 연구가 진행 중에 있다.

지방줄기세포를 이용한 심근경색으로의 임상적용
앞선 실험동물 연구로의 긍정적인 결과로 말미암아 지방줄기세포를 이용한 전/임상시험이 진행되었다. APOLLO (3D adipose-derived stem-cell transplantation in the treatment of patients with an acute ST-elevation myocardial infarction) 임상시험은 급성 ST분절 상승 심근경색 환자에게 지방줄기세포를 이식 후, 혈관재생 및 안정성 확보를 보고하였다. 이어, PRECISE (3D adipose-derived stem-cells in the treatment of patients with nonrevascularizable ischemic myocardium) 임상시험은 혈관재생이 되지 않는 심근허혈 환자에게 지방줄기세포를 이식 후, MRI 상에서 총 좌심실 무게 (LV mass)와 WMSI (wall motion score index) 개선 효과가 보고되었다. 또한, 최근 ADVANCE 임상시험에서는 지방줄기세포 이식 6 개월 이후, 경색면적의 감소를 보이는 긍정적인 결과를 발표하였다. 하지만, 지방줄기세포를 이용한 성공적인 결과가 보고됨에도 불구하고, 세포치료제로의 지방줄기세포를 사용함에 있어 순도, 이식방법 및 생착률을 높이는 방법 등이 아직 해결해야 할 과제로 남아있기에 좀 더 많은 연구와 논의가 필요하다.

▲ 심근경색 환자에게 지방줄기세포 치료 효과

참고문헌

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