동맥경화는 고혈압, 흡연, 고지혈증, 당뇨 등의 위험인자로 인한 만성 염증 반응으로 혈관 내피세포가 손상되면 세포 표면에 VCAM-1과 같은 접합단백질을 생성하여, 단핵구(monocyte)와 T-림프구(T-lymphocyte)들이 혈관 내막으로 이동하게 되고, 내피세포의 투과성 증가로 동맥벽에 축적된 저밀도 지단백(low-density lipoprotein)들의 산화 및 산화된 지단백들이 산화 질소(nitric oxide), 대식세포(macrophage), lipoxygenase 등에 의해 혈관 내막으로 이동하며, 혈관 내막으로 이동한 지단백들이 단핵구에서 분화된 대식세포의 탐식작용으로 포말세포(foam cells)가 되어 지방줄무늬(fatty streaks)를 형성하는 과정과, 혈관내막으로 이동한 T-림프구가 분비한 cytokines에 의해 내피세포내 평활근세포의 증식 과정의 진행으로 죽상경화판(atherosclerotic plaque)이 형성되는 일련의 과정으로 이 죽상경화판은 많은 지방축적(lipid pool)과 염증세포의 침윤, 얇은 섬유막(thin fibrous cap)으로 구성된 취약판(vulnerable plaque) 진행 시 파열되어 급성관상동맥증후군을 발생하게 된다. 지금 까지 관상동맥 질환의 주된 치료는 관상동맥 중재술 및 항혈소판 제제와 statin이 주를 이루고 있으며, 항혈소판 제제 및 관상동맥 중재술에 사용되는 약물 용출 스텐트(drug eluting stents)의 연구 및 개발은 발전되고 있다. 그러나 관상동맥 질환의 표준 치료에도 재협착 및 이로 인한 합병증은 발생하며, 특히 고위험군에 있어 재발의 위험성은 여전히 높다. 이와 관련하여 동맥경화와 항염증치료에 대한 연구가 지속되고 있으나 제한적이며, 현재 표준 치료에서 항염증효과를 보이는 약물치료는 aspirin과 statin 정도이다.

이에 관상동맥 질환에 있어 최근 진행되고 있는 항염증 목표치료(target therapy)에 대해 간략히 소개하고자 한다. 19세기부터 염증과 동맥경화의 연관성이 보고된 후 염증세포와 염증과정이 죽상경화판의 생성과 증식, 경화판의 불안정성 및 파열 및 이로 인한 혈전 생성 및 심근경색과 연관성이 있음이 보고되었으며 (Fig.1), 동맥경화에 관련된 항염증치료에 있어 면역과정과 관련된 목표치료 연구가 진행 중이다(Fig.2). 이중 C-reactive protein은 관상동맥 질환과의 연관성이 알려져 있으며, 죽상동맥혈전(atherothrombotic) 면역과정에 있어 interleukin-1(IL-1), tumor necrosis factor(TNF-a), and IL-6 등의 cytokines을 조절하여 C-reactive protein 조절과 관상동맥 질환 치료 효과에 대한 임상 연구는 다음과 같다.

CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study)
Canakinumab (human monoclonal antihuman IL-1β antibody of the immunoglobin G1/k isotype)은 human IL-1β와 결합하여 cytokine의 결합을 억제하고 급성기 면역반응 결과인 CRP와 IL-6를 감소시켜 동맥경화 과정을 조절할 수 있을 것으로 예상된다. CANTOS trial은 10,061명의 심근경색 및 지속적으로 CRP (>2mg/L)가 높은 환자를 대상으로 대조군과 canakinumab (50mg, 150mg, 300mg – 3개월 마다 피하주사) 투여군에 있어 일차종결점으로 비치명적 심근경색, 뇌경색, 심혈관 사망률을 비교하였다. 이중 150mg 투여군에서 대조군과 비교하여 37%더 hs-CRP의 감소효과를 보였으며, 평균 3.7년간 대조군에서 100명당 4.5명, 150mg 군에서 3.86명의 일차종결 사건발생을 보였으며 (hazard ratio 0.85; 95% CI, 0.74 to 0.98; P=0.021), 불안정 협심증으로 인한 입원에서 낮은 비율을 나타내었다 (hazard ratio 0.83; 95% CI, 0.73 to 0.95; P=0.005). 대조군과 비교시 사망률에는 차이가 없었으나 canakinumab 투여 군에서 치명적 감염 발생 비율이 높았다. 결과적으로 canakinumab 150mg 투여군에서 대조군에 비해 심혈관 사건의 재발을 낮춘 것으로 나타났다.

CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial)
Methotrexate는 dihydrofolate reductase inhibitor로 저농도 methotrexate는 류마티스 질환에 있어 CRP, tumor necrosis factor(TNF-a), and IL-6를 감소 시키며, 지단백, 혈압, 혈소판 기능, 응고 과정에 영향을 주지 않는 것으로 보고되고 있다. 또한 adenosine 분비를 증가시켜 대식세포가 포말세포를 형성하는 과정을 억제하며 죽상경화 진행에 관여하는 ICAM, VCAM 과 같은 접합단백질을 억제한다. 임상연구에서는 류마티스 질환 환자군에서 심혈관 사건을 줄이는 것으로 나타났다. CIRT study는 7000명의 당뇨 또는 대사증후군을 동반한 심근경색 환자를 대상으로 저농도 methotrexate(15~20mg)을 추가 투약 후 3~5년간 비치명적 심근경색, 뇌경색, 심혈관 사망률을 비교하는 연구로 2018년 임상결과가 나올 예정이다.

LoDoCo (LOw DOse Colchicine), COLCOT (Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial)
Colchicine은 중성구의 기능 억제 및 NLRP3 inflammasome 조절하여 통풍과 같은 cystal 침전 질환에 사용되는 약제로 aspirin, statin과 독립적으로 CRP를 낮추는 것으로 보고되었다. 임상적으로는 심낭염에 효과 있는 것으로 알려져 있다. LoDoCo study는 532명의 aspirin과 statin을 복용 중인 안정형 관상동맥 질환 환자를 대상으로 0.5mg의 colchicine 투여군과 대조군에 있어 급성 관상동맥 증후군, 심정지, 비색전 뇌경색의 일차 종결점을 비교하였으며, colchicine 투여군에서 관상동맥조영술로 병의 진행이 증명된 불안정 협심증, stent와 연관되지 않은 심근경색의 비율이 낮게 나타났다(Hazard ratio 0.33; 95% CI: 0.18–0.59, P < 0.001). COLCOT study는 심근경색 후 30일 이내의 4500명의 환자를 대상으로 cochicine 0.5mg 투여군과 대조군에서 심혈관질환관련 사망, 심근경색, 뇌경색, 급성관상동맥 중재술이 필요한 입원 등의 일차 종결점에 대해 현재 진행 중이다.

관상동맥 질환에 있어 중재시술 및 항혈전제, statin 등의 표준치료에도 재협착 재발 및 합병증 발생은 항상 고민할 수 밖에 없는 문제이며, 항염증치료에 대한 연구는 지속되고 있으나 약제의 효과 및 안정성에 대해서는 아직 제한적이다. 그러나 동맥경화에 있어 항염증치료의 연구가 지속된다면 관상동맥 질환의 치료에 큰 도움이 될 것으로 생각된다.