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급성 관동맥 증후군 환자에서 적절한 항혈소판제 투여는 필수불가결한 요소이다. 현재 전세계적인 치료지침들에서는 급성 관동맥 증후군 환자에서 아스피린에 더해 프라수그렐 (prasugrel)이나 티카그렐러 (ticagrelor)를 기존의 약제인 클로피도그렐 (clopidogrel) 보다 우선하여 투여할 것을 권고하고 있다. 프라수그렐 투여의 근간이 되는 연구는 TRITON-TIMI38 연구로서 급성 관동맥 증후군 환자를 대상으로 프라수그렐을 투여할 시 클로피도그렐 대비 전체 사망률 감소를 입증하였다. 티카그렐러는 PLATO 연구에서 역시 클로피도그렐 대비 전체 사망률 감소를 입증하였다. 주목할 점은, 프라수그렐의 TRITON-TIMI38 연구와는 달리 티카그렐러의 PLATO 연구에서 티카그렐러를 투여할 시 심혈관계 사망이 추가적으로 감소했다는 점이다.
이러한 차이는 티카그렐러가 혈소판의 P2Y12수용체를 가역적으로 차단하여 혈소판 응집을 막는 효과 외에 다른 기전이 존재할 수 있음을 시사하고 있다. 그러한 간접적인 증거가 티카그렐러 투여 시 다른 항혈소판제에서 관찰되지 않는 호흡곤란, 서맥 등이 관찰되는 점이다. 일련의 증상을 설명할 수 있는 기전은 티카그렐러에 의해 아데노신 재흡수가 억제되어 체내 아데노신 농도 상승이 발생하는 것이다. 아데노신 수용체는 A1, A2A, A2B, A3 네 가지가 있고 여러 가지 장기에서 다양한 효과가 알려져 있다. 티카그렐러 투여로 아데노신 농도가 상승할 시 아데노신은 주로 아데노신 수용체 A2A와 A2B를 통해 작용한다. 이 수용체들은 IL-6와 TNF-α와 같은 염증성 싸이토카인을 줄이는 역할을 한다. 아데노신 수용체 A2A와 A2B는 또한 관상동맥 확장에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 더욱이 아데노신 수용체 A2A는 혈관내피 전구세포 (endothelial progenitor cell) 이동을 매개한다.
이러한 기전에 근간하여 본 연구진은 급성 관동맥 증후군 환자에서 프라수그렐 대비 티카그렐러 투여 시 실제로 염증성 싸이토카인, 혈관 확장능 (brachial artery flow mediated dilation), 혈관내피 전구세포 개선 효과가 있는지 살펴보았다. 본 연구는 프라수그렐과 티카그렐러의 효과를 비교하기 위해 각기 5주간 약제를 투여한 뒤 교차하여 다른 약제를 5주간 추가 투여하도록 설계하였다. 실제로 티카그렐러 투여 시 혈중 아데노신 농도가 프라수그렐 대비 유의미하게 증가되는 것을 확인하였다 ((1.22 μM [IQR: 1.10 to 1.30 μM] vs. 0.73 μM [IQR: 0.60 to 0.77 μM], p < 0.001). 아래 그래프에서 확인할 수 있듯이 티카그렐러 투여는 유의미하게 프라수그렐 대비 혈관 확장능을 개선시켰다 (0.15 ± 0.19 mm vs. -0.03 ± 0.18 mm; p < 0.001). 흥미로운 점은 그래프 패턴에서 보이는 것처럼, 티카그렐러를 투여하고 있는 시점에서만 혈관 확장능이 증가하였으며 프라수그렐을 투여하는 시기에서는 관찰되지 않았다는 점이다. 혈중 염증성 싸이토카인 개선에 있어서도 혈관 확장능과 비슷한 결과가 확인되었다. 티카그렐러 투여 시 혈중 IL-6의 감소 (-0.58 ± 0.43 pg/ml vs. -0.05 ± 0.24 pg/ml; p < 0.001), TNF-a의 감소 (-5.62 ± 4.40 pg/ml vs. -0.42 ± 2.64 pg/ml; p < 0.001), 그리고 혈중 adiponectin의 증가 (2.31 ± 2.00 mg/ml vs. 0.08 ± 1.50 mg/ml; p < 0.001)가 확인되었다. 끝으로 혈관내피 전구세포 개선에 있어서도 비슷한 패턴을 보였다. 티카그렐러 투여는 혈관내피 전구세포 마커 중 하나인 CD34+/KDR+의 유의미한 개선 (42.5 ± 37.8 per ml vs. -28.2 ± 23.7 per ml; p < 0.001), CD34+/CD117+의 개선 (51.9 ± 77.2 per ml vs. -66.3 ± 45.2 per ml; p < 0.001), 그리고 CD34+/CD133+까지 모두 증가시켰다 (55.2 ± 69.2 per ml vs. -28.0 ± 34.1 per ml; p < 0.001). 이번 연구에서 IL-6와 TNF-α 염증성 싸이토카인을 개선시킨 것은, 아데노신 수용체 기전을 반영하고 있는 특징적인 결과라 할 수 있겠다. 혈관내피 전구세포의 증가 또한 이를 직접적으로 반영한다 할 수 있겠다. 혈관 확장능의 개선은 아데노신이 매개하는 이산화질소 (nitric oxide) 활성화에 의한 것으로 보여진다. 이번 연구를 통해 그 동안 가설로 제기되어온 티카그렐러의 다면발현성 효과 (pleiotropic effect)를 입증하였다. 이번 연구는 향후 항혈소판제의 선택과 추가 연구에 중요한 밑거름이 될 것으로 판단된다.
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